阿特珠单抗Atezolizumab（Tecentriq）

非小细胞肺癌免疫治疗一线药物，除了我们所熟知的O药、K药外，还有一款由制药巨头罗氏研发出来的T药——Atezolizumab（阿特珠单抗，Tecentriq）。目前T药已经获批的适应证有非小细胞肺癌和尿路上皮癌，在其他癌种中也有成熟的试验结果。本文将详细介绍一下阿特珠单抗在非小细胞肺癌（NSCLC）中的应用。

作用机制

不论是K药、O药还是T药，它们都是通过阻断一条PD-1/PD-L1的信号通路来发挥抗癌的作用。PD-1是机体免疫T细胞表达在细胞膜上的一个标志，能够与它结合的配体就是PD-L1，它俩一结合，就会向T细胞发送现在免疫力已经足够强大，不用再工作了的信号，使T细胞进入休眠状态，防止身体发生自身免疫。

肿瘤细胞正是钻了这么一个空子，通过自身高表达PD-L1来迷惑免疫细胞，使其丧失正常的识别、杀伤肿瘤的能力。阿特珠单抗就是通过结合肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞上的PD-L1，阻断负性调控的来源，从而全面地重新激活T细胞功能，击杀癌细胞。

什么时候选用阿特珠单抗治疗？

阿特珠单抗的适应证和纳武单抗非常类似，根据最新的NCCN指南，阿特珠单抗推荐用药如下：

一线用药：

EFGR基因、ALK、ROS1重排阴性或未知，有PD-1表达（PD-1≥1％）、PS（体力活动状态）评分0-2的非小细胞肺癌。

二线用药：

（1）经含铂类化疗方案后疾病进展的转移性非小细胞肺癌。

（2）携带EGFR或ALK肿瘤基因突变的患者在接受FDA批准疗法后仍出现疾病进展的非小细胞肺癌。

二线用药时不用评估PD-L1表达水平，试验数据证明，在PD-L1不同表达水平的患者中，阿特珠单抗都能起效。

用法用量

目前阿特珠单抗只有一种规格：20 mL注射液在一单剂量小瓶中，每瓶溶液含有阿特珠单抗1200mg。

推荐剂量：每3周1次，每次静脉滴注1200mg，滴注时间为60分钟。静脉输注前用0.9%氯化钠注射液250ml稀释。

不建议减量使用，不建议开封后储存超过24小时。配制前在2-8℃下冷藏保存，建议配制后立即使用。

常见不良反应

阿特珠单抗最常见不良反应（≥10%）为：

乏力（19%）、腹泻（11%）、恶心（11%）、瘙痒（10%）。

对比于常见NSCLC化疗药物多西他赛，阿特珠单抗的不良事件，如肺炎、肝炎、结肠炎等的发生率要低得多，只有肌肉骨骼疼痛和皮肤瘙痒发生率高于多西他赛。

同时，PD-L1抑制剂相较PD-1抑制剂也要温和一些。尤其是免疫相关的肺炎的发生率远低于PD-1抑制剂，对于有肺炎的NSCLC患者无疑是一个福音。

联合用药

1. 阿特珠单抗（Atezolizumab）联合纳米白蛋白结合型紫杉醇+卡铂一线治疗晚期鳞状NSCLC：联合治疗比单纯化疗的疾病进展与死亡风险降低了29%，一年的无进展生存期（PFS）提高了一倍多（24.7% vs 12%），尤为重要的是，这种获益同样体现在PD-L1阴性及肝转移的病人中。

2. 阿特珠单抗+贝伐珠单抗联合卡铂+紫杉醇一线治疗晚期非鳞状NSCLC：与贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇联相比，四药联合可将患者的疾病复发风险降低38%，在不同PD-L1表达水平的患者，均可观察到患者无进展生存期（PFS）获益，同时没有发现新的安全问题。

耐药机制与解决方法

不管是什么药物对于机体而言都是外来者，用久了，人体免疫系统可能会产生针对PD-L1抗体的抗体，我们称之为抗抗体，这是一部分人耐药的原因。还有可能是免疫系统追杀肿瘤的整个过程中，与之相关的重要基因发生了突变，比如JAK2和β2MG，导致机体耐药。

如果耐药了，怎么办？

1. 再次检测，分析原因：如果是因为JAK2基因发生突变，事实上现在已经研究出不少种类的JAK2抑制剂，加用这种药物之后就可以有效解决耐药了；如果是因为产生了抗抗体，可以考虑换成机体没有产生免疫的PD-1类的药物。

2. 联合放化疗：顶尖学术杂志《nature》发文报道，放化疗可以和PD-L1抗体联合使用，促使肿瘤释放抗原，提高免疫药物的作用。

3. 联合细胞治疗：有研究表明，在体外分离和纯化肿瘤特异性的T细胞，用IL-21处理以后，回输给患者，有些患者的耐药情况会得到缓解。

总结与展望

免疫治疗的独到之处在于它和以往的任何一种治疗都不一样，它不是直接杀灭肿瘤细胞，而是利用人体本来的力量来与肿瘤抗衡。PD-1/PD-L1药物的研发成功可以说是肿瘤治疗史上里程碑式的进展，让我们有理由相信，击败肿瘤的日子越来越近了。

参考文献：

[1] Fehrenbacher L, Spira A, Ballinger M, et al. Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lung cancer (POPLAR): a multicentre, open-label, phase 2 randomised controlled trial[J]. Lancet, 2016, 387(10030):1837-1846.

[2] Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial.[J]. Lancet, 2016, 387(10030):1837-1846.

[3] Blair H A. Atezolizumab: A Review in Previously Treated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer[J]. Targeted Oncology, 2018:1-9.

[4] Jotte R M, Socinski M A, Reck M, et al. PS01.53: First-Line Atezolizumab Plus Chemotherapy in Chemotherapy-Naive Patients with Advanced NSCLC: A Phase III Clinical Program: Topic: Medical Oncology[J]. Journal of Thoracic Oncology Official Publication of the International Association for the Study of Lung Cancer, 2016, 11(11):S302-S303.

[5] NCCN临床实践指南：非小细胞肺癌（2018.V4）