Adagrasib(MRTX849)

在1983年，KRAS为第一个发现的人类致癌基因；但是到目前为止，尚无任何被批准的KRAS靶标药物。其挑战来自KRAS蛋白质本身缺乏已知的靶向调控位点，以及对GTP / GDP的分子亲和力，因此很难设计小分子直接靶向致癌性KRAS分子的核苷酸结合位点。

KRAS中的钻石突变"KRAS G12C"和它的克星MRTX849

研究人员发现，KRAS G12C是一种特定的KRAS亚突变，是第12个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代，约占所有KRAS突变的44%，其中非小细胞肺癌腺癌中最常见，占14%，其次是大肠腺癌占3~4%，胰腺癌占2%。全球每年超过100000人确诊为KRAS G12C突变。

KRAS G12C患者是没有可用靶向治疗的人群。一旦化学疗法或免疫疗法失败，治疗选择非常有限!近期，针对这一特定的突变类型，终于在各类实体肿瘤中取得突破性进展，一款备受瞩目在研药物重磅数据出炉!

Adagrasib(MRTX849)是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合，阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。MRTX849在治疗携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌(CRC)及其他实体肿瘤时表现出可喜的安全性和抗癌活性。

疾病控制率高达96%!KRAS新药MRTX849对多种实体瘤有效!

在2020年10月25日第32届EORTC-NCI-AACR(欧洲癌症研究与治疗组织，美国国家癌症研究院，美国癌症研究协会)国际分子靶标与癌症治疗学大会上，公布了代号为KRYSTAL-1(NCT03785249)I / II期试验数据，这项研究测试的新药物名称为Adagrasib ，有些关注KRAS前沿进展的病友可能更熟悉它的代号-MRTX849，这项研究结果之所以备受瞩目，登上了各大医学媒体的头条，是因为这款药物对于特定突变的非小细胞肺癌患者疾病控制率高达96%!此外，这款药物针对结直肠癌，胰腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌等多种实体瘤有效。

01、非小细胞肺癌-疾病控制率96%

丹娜法伯癌症研究所Lowe胸腔肿瘤学中心主任Pasi A.Jänne博士报告说，在参加该试验的51名KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中，客观缓解率高达45%，这意味着将近一半的患者在接受Adagrasib(MRTX849)治疗后，肿瘤病灶缩小了30%以上，并且没有进展或扩散。51名患者中的49例实现了部分(PR)或完全缓解(CR)或疾病稳定(SD)，疾病控制率高达96%。

此外，Adagrasib(MRTX849)可以穿透血脑屏障，对于脑转移的患者也有效，会议上报道了一个患者案例：

一位77岁的女性KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者，既往接受了多种方案的放化疗，PD-1治疗，仍然无法阻止病情进展，出现肝脏和脑部的多发转移，临床上已经没有更好的治疗方案，在接受试验性药物Adagrasib(MRTX849)治疗后7个周期后，肺部病灶缩小67%，脑部病灶消退了!目前仍在接受治疗。

这个数据意义非比寻常，将给KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者新的治疗机会。

02、结直肠癌-疾病控制率94%

本次会议上，田纳西州肿瘤医院Sarah Cannon研究所肺癌研究计划和药物开发副主任Melissa L. Johnson博士介绍了31位患有结直肠癌及其他实体瘤的参与者的结果，非常振奋人心。

在可以评估的18名大肠癌患者中，3名(17%)患者客观缓解，其中两名仍在接受治疗。其中17名患者(94%)疾病得到控制，其中12名患者仍在接受治疗。18名患者中有10名已经接受了四个月以上的治疗。

03、其他实体肿瘤-疾病控制率100%

在可评估的其他实体瘤的六名患者中，其中1例子宫内膜癌，1例胰腺癌，1例卵巢癌和1例胆管癌达到部分缓解。2名阑尾癌患者病情稳定。所有六名患者仍在接受治疗。这意味着疾病控制率达到了100%!

此外，研究人员并没有满足于现状，因为现实中还存在着各种难治性的患者，因此，研究人员正在考虑将Adagrasib(MRTX849)与其他靶向治疗药物结合使用，比如派姆单抗，用于结肠癌的西妥昔单抗，用于NCSLC或结肠癌的SHP-2抑制剂TNO-155，以及用于NSCLC的阿法替尼等等。

比如这位53岁的男性非小细胞肺癌患者，已经接受了数不清的化疗和免疫治疗，但是病情还是进展了，大家可以很清楚的看到他的双肺填满了肿瘤，属于非常晚期的难治性患者，在接受Adagrasib(MRTX849)联合TNO-155治疗一个周期后，颈部的肿块变平，他已经不再需要吸氧和轮椅，3个周期后，肿瘤就奇迹般的开始缩小了，影像学检查证实肿瘤减少了60%!