MRTX1133

KRAS是最臭名昭著的突变之一，因为几十年前研究人员就已经将KRAS确定为癌症的重要治疗靶点，从发现这一靶点至今的30年里，还没有一款直接针对KRAS突变的靶向药物获批。因此，人们一直认为它是一种不可摧毁的蛋白质，这种蛋白质缺乏明显的靶点可以让小分子药物可以结合并损害其功能。

它最常见的是外显子2的第12 或 13 位发生突变，约占KRAS总突变类型的85%-90%。在其他癌症中也有分布，如胰腺癌超过80%，结肠癌40%-50%。

生物学研究显示，KRAS G12D与KRAS G12C一样，也是一种致癌驱动基因，并且发生概率较KRAS G12C更高。

在结直肠癌和胰腺癌患者中出现的几率远高于 KRAS G12C。它约存在于 36% 的胰腺癌、12% 的结直肠、4% 的 NSCLC 腺癌患者和 6% 的子宫内膜患者中。

KRAS G12D 突变目前也尚无对应的靶向药物，但有多个在研靶向药值得期待，如 SOS1 抑制剂 BI1701963 和 BI3406、BAY-293、MRTX1133。

关于MRTX1133

在第32届MOLECULAR TARGETS AND CANCER THERAPEUTICS SYMPOSIUM（国际分子靶点与癌症治疗学研讨会）上，Mirati Therapeutics公司公布了其KRAS-G12D选择性抑制剂MRTX1133的研究进展，目前处于临床前阶段，现有数据显示巨大潜力。

MRTX1133是选择性和可逆KRAS-G12D抑制剂，可抑制激活和失活状态状态的KRAS G12D突变体细胞，但不抑制KRAS野生型肿瘤细胞，MRTX1133对KRAS G12D的特异性是野生型KRAS的1000倍以上。

MRTX1133的半衰期超过24小时，没有潜在hERG活性，相对比较安全。

在体外实验中，MRTX1133展现出剂量依赖性抑制KRAS信号通路的活性。

体内移植瘤模型研究中，在胰腺癌、和结直肠癌的动物模型上均显示出对KRAS依赖性信号的持续剂量依赖性抑制，并且在3mg/kg水平就可以有效抑制G12D突变型移植瘤的生长。

该分子目前处于临床前研究阶段，未见分子结构的报道。现有数据显示出较好的开发潜力。

在胰腺癌和结直肠癌动物模型中，MRTX1133 能显著降低携带 G12D 突变的肿瘤大小，实现肿瘤消退。期待该药的进一步研究结果。