香港治疗癫痫：生酮疗法

 生酮疗法背景

癫痫生酮饮食疗法是目前国际医学界对于某些癫痫（如顽固性癫痫）的最新研究成果。

1/5的癫痫患儿的发作对抗癫痫药物有抗药性，而当药物可以有效地控制发作时，也可能会影响孩子的大脑反应和机敏性，抑制癫痫药物在控制神经系统异常放电的同时，抑制了神经系统的正常活动，这直接导致癫痫儿童的智力发育严重受影响，日后无法完成学业，也无法融入社会。因此，医学界、患者家长正在寻求一种超越现有药物令人满意的癫痫治疗方法。

生酮饮食就是这样一种方法。这种数学上计算出的、医生指导下的饮食是一种高脂肪、低碳水化合物和蛋白质的饮食，并对碳水化合物和液体人量进行严格限制。它可以帮助控制发作并可能使许多孩子达到既没有抽搐、又不需要使用药物的状态。

生酮疗法原理
正常情况下，人需要不断摄取食物，为机体提供能量和各种营养素。能量的供应主要来自于食物中的碳水化合物（糖类）、蛋白质和脂肪三大营养素。其中，碳水化合物每日所供能量约为总能量的45%（婴儿）-60%（年长儿），一般约50%。生酮饮食是一种高脂肪、低碳水化合物的饮食方案，使机体的能量供应转化为以脂肪为主。在生酮饮食治疗中，机体每日90%的能量供应均来自于脂肪，蛋白质和碳水化合物一起仅提供10%的能量供应。由于脂肪分解代谢过程中会产生酮体，高脂肪饮食的摄取会使体内产生大量的酮体，因此，该饮食方案称为生酮饮食。

生酮饮食概念

生酮饮食是一个高脂肪，适当蛋白质和低碳水化合物的饮食，脂肪：（蛋白质+碳水化合物）=4:1。它模拟了人体饥饿的状态，使人体从主要利用葡萄糖供能转化为利用脂肪供能，脂肪代谢的酮体可以产生对脑部的抗惊厥作用，从而达到控制癫痫发作的目的。

生酮饮食治疗难治性癫痫，这不是简简单单的一个饮食治疗，需要医生、营养师、家属和患儿的密切配合，我称之为四位一体的治疗方法。其中营养师在里面起到了主导作用，患儿是主体，家属是忠实的执行者，疗效是见证。

生酮饮食的抗癫痫机制
生酮饮食通过酮体发挥抗癫痫作用：
1、酮体可抑制谷氨酸能突触传递  酮体可以直接抑制谷氨酸转运体，减少兴奋性递质谷氨酸的释放，降低神经元兴奋性。实验证明乙酰乙酸和β-羟丁酸可以通过调节囊泡谷氨酸转运体（VGLUTs）来抑制谷氨酸转运至囊泡，从而减少谷氨酸释放，抑制癫痫发作。

2、酮体可激活线粒体三磷酸腺苷（ATP）敏感的钾离子通道 ATP敏感钾通道（KATP ）是受细胞内ATP浓度调节的内向整流钾通道。神经细胞兴奋性取决于能量代谢，细胞内ATP浓度低时，KATP 开放，钾离子外流使神经细胞去极化甚至超级化从而降低细胞的兴奋性。细胞内ATP浓度高时起反作用。酮体可以增加KATP 通道的活性，促进其开放。

生酮饮食通过酮体以外的途径发挥抗癫痫作用：
1、 生酮饮食(ketogenicdiet，KD)通过减少碳水化合物的代谢发挥抗癫痫作用葡萄糖代谢产物主要通过糖酵解生成丙酮酸，入线粒体氧化为乙酰辅酶A，经三羧酸循环最后生成ATP、二氧化碳和水。各种生酮饮食都在不同程度上增加脂肪和减少碳水化合物的摄入。KD严格限制碳水化合物的摄入，导致葡萄糖代谢减少，而糖酵解是葡萄糖分解代谢的关键步骤，于是有学者通过抑制糖酵解、减少葡萄糖代谢模拟KD的实验来证实其是否具有抗癫痫作用，结果发现糖酵解抑制剂2-脱氧-D葡萄糖（2-Deoxy-D-glucose，2DG）可减少葡萄糖代谢，的确具有显著的抗癫痫作用。

2、 生酮饮食可抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian Target of Rapamycin，mTOR）通路可以减少癫痫发作：结节性硬化患者mTOR通路活性增高，Canpolat等给予7个结节性硬化继发RE的病人服用mTOR通路抑制剂雷帕霉素，6个月后有5个病人癫痫发作频率减少，12个月后7个病人癫痫发作消失；Zeng等在红藻氨酸诱导的大鼠模型中，在诱导癫痫持续状态前3天给予雷帕霉素预处理可阻断mTOR的异常激活，降低癫痫的发生频率。所以说生酮饮食可通过抑制mTOR活性发挥抗癫痫作用。

3、生酮饮食可增加脑内腺苷水平、激活A1受体腺苷是具有抗惊厥作用的内源性神经调质，广泛分布于神经系统，在海马作用最强。研究证实生酮饮食可降低腺苷激酶（ADK）表达，使腺苷水平增加，并通过激活A1受体来抑制癫痫发作。咖啡因是A1受体的拮抗剂，因而癫痫患者，特别是KD治疗的RE患者应避免饮用有咖啡因成分的咖啡、茶、软饮料等。腺苷也是神经保护剂，同时具有改善睡眠的作用，KD也具有腺苷类似的生理功能，可改善难治性癫痫患者睡眠。

注：在进食过程中，葡萄糖通过促进葡萄糖转运载体进入脑部。在禁食过程中，脂肪酸为肌肉和其他组织提供能量，但它不能进入脑部。由脂肪酸产生的酮体和肝脏中的生酮氨基酸通过转运载体进入大脑为其提供另一种能量。“酮体”包含了3种成分：乙酰乙酸, β-羟丁酸, 丙酮。新生儿、幼童较成人更易产生和利用脑部酮体3-4倍。

抗癫痫药物的副作用
药物治疗是能很好的控制癫痫发作，抗癫痫药物是通过抑制脑神经元细胞兴奋性来控制癫痫发作，长期服药不排除体内血药浓度过高而引起药物中毒等一系列不适应症状，并且长期服药也会对药物产生耐药性与依赖性，一旦停药，就会再次出现癫痫发作。同时记忆力下降，智力下降，反应迟钝，精神下降，免疫力下降，内脏损伤等，是治标不治本

癫痫发作是由于大脑神经元细胞受损导致异常放电而致，想要彻底杜绝癫痫发作就必须修复受损脑神经元细胞平衡异常放电，而药物只是通过降低大脑细胞兴奋性来抑制癫痫发作，并不能修复受损脑神经元细胞。

生酮疗法的对象
生酮饮食不是癫痫患者抗癫痫治疗的首选方法，目前它主要用于难治性癫痫的治疗。所谓难治性癫痫是指先后单一使用两种以上的一线抗癫痫药物且均已达到最大耐受剂量，用药时间合理而治疗无效的癫痫。目前，生酮饮食广泛应用于各种类型、各种病因的难治性癫痫，如具有以下特征的患者：
1、使用两种或两种以上药物失败了
2、服用药物后有严重的副作用
3、患有严重婴儿肌痉挛、肌阵挛失张力癫痫、婴儿痉挛证、Lennox-gastaut综合症、获得性癫痫失语症
4、患有结节性硬化、脑裂畸形，或其他伴癫痫发作的大脑先天畸形
5、患儿的智力非常低下，或是年龄很小而用奶瓶喂养，这样的病例生酮饮食可能比较容易使用，而且比药物更加有效

生酮疗法的优点
生酮饮食是一种治疗儿童难治性癫痫以及某些先天代谢性疾病的有效治疗方法。然而，您的孩子只有在配备有神经内科或者癫痫专科医生、营养师、护士的癫痫中心才能开始这种饮食治疗。一个有经验的治疗小组可以通过全面系统的治疗前评估来避免许多严重的并发症，同时可以认真保证生酮饮食治疗的实施和坚持。

与抗癫痫药物相比生酮饮食具有以下几大优势：
1、有效率高、经济实惠
2、安全性好、副作用少
3、对儿童的认知功能具有改善和促进作用

生酮疗法的难点 在开展这项营养饮食治疗中需要家长、孩子与我们医生的密切配合，您的坚持是该疗法成功的保障。据爱晴医院调研，国内很多家长都半途而废，转而开始怀疑、攻击生酮疗法。我们见证过很多非常成功的案例，这些成功无一例外都是建立在对于细节的严格执行上（比如每天的饮食、脂肪与蛋白质等的比例等，必须严格按照医生给出的数值）

生酮饮食的适应症：
1、 葡萄糖载体蛋白1（GLUT-1）缺陷症
2、 丙酮酸脱氢酶缺陷症（PDHD）
3、 婴儿痉挛症(West综合征 )
4、 结节性硬化症（TSC）
5、 肌阵挛-失张力癫痫（Doose综合征）
6、 严重的婴儿肌阵挛癫痫（Dravet综合征）
7、 严重癫痫性脑病包括Lennox-Gastaut综合征（LGS）

生酮疗法的禁忌症 由于生酮饮食是以脂肪取代葡萄糖作为能量来源的疗法，故凡是患有脂肪酸转运和氧化障碍的疾病均是禁忌症，即不适合进行生酮疗法，例如β氧化缺陷、干扰酮体稳定的肝或代谢性疾病、卟啉病、肉碱缺乏症、丙酮酸羧化酶缺乏症、某些免疫缺陷病，以及有机酸尿症，如3-羟基-甲基-戊二酰辅酶A缺乏症。

生酮饮食是一个高脂肪，适当蛋白质和低碳水化合物的饮食，脂肪：（蛋白质+碳水化合物）=4:1。它模拟了人体饥饿的状态，使人体从主要利用葡萄糖供能转化为利用脂肪供能，脂肪代谢的酮体可以产生对脑部的抗惊厥作用，从而达到控制癫痫发作的目的。适应症：药物和手术治疗效果不好的难治性癫痫，婴儿痉挛症，Lennox-Gastaut综合征，肌阵挛失张力癫痫，结节性硬化症，葡萄糖载体蛋白缺乏，丙酮酸脱氢酶缺乏症，严重癫痫性脑病。生酮饮食治疗难治性癫痫的患者完全控制发作达到了24.13%，有效控制发作81.9%。

生酮饮食一周住院治疗安排

入院前临床状况评价
在开始生酮饮食前，需要详细的病史和检查，以评价发作类型；排除生酮饮食的禁忌症；估计易导致并发症的危险因素（如：存在肾结石、家族性血脂异常、严重肝脏疾病、慢性代谢性酸中毒、进食困难等）；另外要注意患者所服药物是否含糖，必要时更换 了解患儿一般资料，服用抗癫痫药物史，癫痫发作频率，生长发育史、过敏史、身高、体重、家属需求及相关知识知晓率以及焦虑状况，治疗依从性、外伤发生率，特别是患儿的饮食习惯，给予记录存档。

完善相关检查：脑电图，血、尿、粪常规，肝肾功能，血脂，尿酸，钙磷等电解质，胆囊、泌尿系超声，左手含腕关节X片正侧位或骨龄测试，以及遗产代谢疾病筛查；如能过参与该项治疗，则向家属讲解生酮饮食过程、疗效、疗程、副作用等等；了解家属对饮食治疗的的期望，充分给与时间考虑；如家属同意该项治疗，签订知情同意书《生酮饮食知情同意书》

入院第一天
常规检查身高、体重、尿常规、大便常规、血糖、肾功能、血脂、电解质、心肌酶、尿酸、肝胆脾B超、双肾输尿管膀胱B超、心电图、胸片等。

还可以完成抗癫痫药物浓度、微量元素、体液免疫、心脏彩超、骨龄或者骨密度检测等。

待结果出来后，当天下午1：00左右开始禁食，不禁水，每6小时监测血糖、血酮1次直到出院（9PM、3AM、9AM、3PM），血糖在1.12－2.24mmol/L，无症状可以不处理，有症状可用橙汁20－30ml，半小时再测血糖一次。血酮>4mmol/L控制效果最好，没有上限，无症状可以不处理，有症状可用橙汁20－30ml，半小时再测血酮一次。

入院第二天到第六天
禁食后第二天开始，饮食比例4:1（脂肪比蛋白质加糖，奇酮的固定比例就是4:1），热卡逐渐增加：第1天，进食总量的1/3;第2天，2/3；第3天，全额。适应阶段：4－5天，可能有呕吐、腹泻、低血糖、拒食等。饮水：以不出现脱水症状为原则。液体全日均匀给予，每次不超过120毫升，以免引起酮症状态太大波动。可饮水，青菜汤。汤可放植物油，食盐，少量青菜

入院第七天
出院，出院检查项目：血脂，尿酸，肝、肾功能，血、尿常规，钙、磷等电解质，微量元素，胆囊、泌尿系超声

出院后：
每日：癫痫发作日记，家长要记录患儿每天的发作次数和不良反应
每周：测量身高、体重。每月：复诊，血酮
每季：血脂，尿酸，肝、肾功能，血、尿常规，钙、磷等电解质，微量元素，胆囊、泌尿系超声，左手含腕关节X片正侧位片或骨龄
每半年：脑电图，总结
注意医嘱，强调服药、复查项目和时间，成功控制癫痫发作2-3月后可以考虑是否停用抗癫痫药物

生酮饮食的终止
当您的孩子有两年或者两年以上没有出现癫痫发作，他的小儿神经内科或者癫痫专科医生就可以终止饮食治疗。除此之外，当治疗效果不好或者出现一些严重的副作用时，他的专科医生也可以终止饮食治疗。

生酮饮食一旦开始，我们建议至少要坚持3个月，根据癫痫发作的减少情况，智力、语言、运动方面的进步，减少抗癫痫药的使用等来综合评价生酮饮食的效果，我们建议最好在生酮饮食明显起效或者完全控制发作后，慢慢减少抗癫痫药的使用，每次只能减一种。

生酮饮食坚持3个月后，如果综合评价确实无效，每周减小生酮饮食的比例。例如第一周（4：1）；第二周（3：1）；第三周（2：1），直到酮症消失。如果有效，维持生酮饮食1-2年，然后考虑逐渐中止生酮饮食。每3-6个月降低一次生酮饮食的比例，直到酮体消失。据爱晴医院以往案例，患儿和家长也可选择不中止生酮饮食，这样对患儿的恢复和减少癫痫的复发更有利，国外有报道生酮饮食控制不发作后仍然坚持6年的。